מוטציית התקה - טרנסלוקציה

א. מהי התקה? | ב. התקה מאוזנת ובלתי מאוזנת | ג. מהי התקה הדדית? | ד. כיצד מתרחשת התקה הדדית? | ה. מהי התקה שתוצאתה החדר? | ו. מה בין התקה לשחלוף? | ז. מחלות ממאירות והתקה הדדית

א. מהי התקה?

מוטציית התקה היא סטייה כרומוזומלית שכיחה מאוד בקרב בני אדם. היא אחת הסיבות להיווצרות תסמונת דאון, והיא המקור לתסמונת פראדר-ווילי. מלבד הפגיעה ביכולות השכליות היא עלולה לפגוע ביכולת הפריון ולהשרות מחלות סרטן. במרבית המקרים מוטציית התקה היא שינוי במבנה הכרומוזומים, ובמעוט המקרים קיימת סטייה ממספר הכרומוזומים התקין. בפשטות ניתן לומר, שמוטציית התקה היא החלפה של מקטעים בין שני כרומוזומים לא הומולוגיים, לא בני אותוי זוג. באיור למטה, בצד שמאל, שני זוגות של כרומוזומים הומולוגיים נורמליים 5 ו-8. בצד ימין, שני כרומוזומים לא הומולוגיים לאחר החלפת מקטעים הדדית.

כרומוזום שעבר התקה יכול להיות שונה מאוד מאורכו המקורי, והדבר תלוי באורכם של המקטעים ה"חתוכים". ראה בקריוטיפ התקה הדדית בין כרומוזום 5 ל-8, שים לב מה קרה לכרומוזום 5 הימני.

המונח הַתָּקָה (translocation) הוא תרגום מאנגלית של המילה "טראנסלוקאציה", שמשמעותה החלפת מקום, מעבר ממקום אחד למשנהו. בעברית היא כוללת את המשמעות של הינתקות, קריעה ממקום אחד ומעבר למקום אחר. ואכן, במוטצית התקה מקטע של כרומוזום נשבר ומתחבר לכרומוזום אחר (ראה איור). בכל מקום שכתוב התקה הכוונה היא להַתָּקָה הֲדָדִית, אלא אם נאמר אחרת.

ב. התקה מאוזנת ובלתי מאוזנת

מוטציית התקה יכולה להיות בלתי מאוזנת (unbalanced), במידה ובתא נוצר חוסר או עודף של חומר גנטי או מאוזנת (balanced), במידה ובתא לא נוצר חוסר או עודף (ראה באיור התקה מאוזנת). פרט הנושא התקה מאוזנת מכונה נשא, שכן למרות היותו בריא הוא עלול להוריש לצאצאיו התקה בלתי מאוזנת ובעלת השלכות חמורות על בריאותם. האיור משמאל מבהיר, כיצד תאי רבייה של נשא, הנוצרים במהלך חלוקת הפחתה, נושאים התקה בלתי מאוזנת. אף על פי שהפרט נושא התקה מאוזנת בתאיו, אין הוא מפגין בעיות בריאותיות מלבד בעיות פריון: ירידה בפוריות (מעוט התעברויות), אובדן הריונות (מחוסר השרשה או מהפלות טבעיות) ופגמים חמורים אצל צאצאיו.

אמנם, בהתקה מאוזנת אין עודף או אובדן של חומר גנטי, אבל יתכן אובדן מידע גנטי מכמה סיבות. סיבה אחת, מיקום נקודת השבר בתוך גן חיוני גורמת לקטיעת הגן והוצאתו מכלל פעולה כבתסמונת פראדר-ווילי. סיבה נוספת, הדבקה המקטעים שלא במקומם גוררת סידור מחדש של הגנים ולשיבוש בפעילות הגנים. לדוגמא, השמה של שני גנים מרוחקים האחד ליד השני עלולה לפגוע בבקרה על אחד הגנים ולהשרות סרטן.

בפרקים הבאים יינתן הסבר על שני סוגי התקה: . התקה הדדית והתקה ע"ש רוברטסוניין.

ג. מהי התקה הדדית?

התקה הדדית (reciprocal translocation) היא התקה של מקטע אחד או יותר מכרומוזום אחד לכרומוזום שני, שאינו בן זוגו, ומאידך מקטע אחד או יותר מהכרומוזום השני, שאינם חייבים להיות באותו סדר גודל, מתחברים בדיוק בנקודות השבירה של הכרומוזום הראשון. מלבד התקה הדדית בין כרומוזום 11 לכרומוזום 22, רוב ההתקות ההדדיות נוצרות בצורה אקראית, והן אינן חוזרות על עצמן בתבניות מוכרות. השכיחות של התקה הדדית בקרב בני אדם היא 1:625.

ראה קריוטיפ בו מופיעה התקה מאוזנת בין כרומוזום 5 לכרומוזום 8. שים לב, מקטע גדול מזרועו הארוכה של כרומוזום 5 (הימני) החליף מקום עם מקטע קטן מזרועו הקצרה של כרומוזום 8 (הימני).

ראה את האיור משמאל המציג אילוסטרציה של מוטצית התקה, המוצגת בקריוטיפ, בין כרומוזום 5 לכרומוזום 8. מוטציה זו תסומל באופן הבא: 46,XY,t(5;8)(q31.1;p23.1)

 הסבר:
46 - מייצג את מספר הכרומוזומים. לא חל שינוי במספר הכרומוזומים.
XY - מייצג כרומוזומים של המין. מדובר בקריוטיפ של זכר. 
(8;5)t - מייצג התקה הדדית בין כרומוזום 5 לכרומוזום 8;
(q31.1;p23.1) נקודת השבירה בזרוע הארוכה של כרומוזום 5 מיוצגת ע"י q31.1 ואילו p23.1 מייצג את נקודת השבירה בזרוע הקצרה של כרומוזום 8.


התבונן בקריוטיפ הבא וראה עד כמה קשה להבחין בהתקה המסומלת באופן הבא:
46,XY,t(2;15)(p11.2;q11.2). בהתבוננות מעמיקה תוך השוואת הפסים של כרומוזום 2 הימני להומולוג שלו, ניתן להבחין שאין הם דומים כמצופה. ראה את האיור המציג התקה הדדית בין מקטע גדול מאוד של הזרוע הקטנה בכרומוזום 2 לזרוע שלמה של כרומוזום 15.

ד. כיצד מתרחשת התקה הדדית?

התקה הדדית מתרחשת במרבית המקרים באופן מקרי במהלך יצירת גמטות (תאי זרע או ביצית).  במרבית המקרים היא מתרחשת מיד לאחר סיום שלב הפרופאזה בעת חלוקת ההפחתה הראשונה (במיוזה הראשונה). בשלב הפרופאזה מתבצעת הכפלת הכרומוזומים והיצמדות הכרומוזומים ההומולוגיים האחד לשני ראה אנימציה איטית. בשלב חלוקת ההפחתה הראשונה מתבצעת חלוקה אקראית של הכרומוזומים ההומולוגיים, שעדיין צמודים זה לזה, לשני תאי-בת. ליצירת תאי-רבייה נחוצה הפרדה תקינה ומדוייקת של הכרומוזומים במיוזה הראשונה, והפרדה תקינה של הכרומטידות במיוזה השניה. ההפרדה התקינה מבטיחה שתאי הצאצא יכילו העתקים מדויקים של הוריהם. למרות מנגנון ההפרדה המופלא, שבושים עלולים להגרם בגלל שבירותם ודביקותם של הכרומוזומים. כאשר שני כרומוזומים שאינם הומולוגיים נשברים, שלושת התוצאות האפשריות הן:

1.  שקום - המקטעים שנשברו מתחברים באותה נקודת שבירה.
2.  מוטציית חסר - המקטע שנשבר ניתק וילך לאבוד במהלך הפרדת הכרומוזומים.
3.  התקה הדדית - כל מקטע שנשבר ניתק יתחבר בנקודת השבירה שבכרומוזום השני.

ההתחברות של המקטעים שלא במקומם עלולה להתחולל תוך כדי התנועה של הכרומוזומים לקו המשווה הדמיוני של התא והתייצבות של כרומוזום מול ההומולוג שלו ותוך כדי התנגדותם למשיכתם לכוון הקטבים.

ה. מהי התקה שתוצאתה החדר?

בספרות המקצועית מופיע המושג insertional translocation . הכוונה היא למוטצית החדר שאינה מאוזנת (ראה תמונה), שמקורה בהתקה בין שני כרומוזומים שאינם הומלוגים.

ו. מה בין התקה לשחלוף?

כאמור, בהתקה מוחלפים מקטעים בין שני כרומוזומים שאינם הומולוגיים. אל לנו לבלבלה עם השחלוף שתוצאתו היווצרות צירופים חדשים של גנים (רקומבינציות).

השחלוף הוא מנגנון של החלפה הדדית של מקטעים מקבילים בין שני כרומוזומים הומולוגיים וליתר דיוק בין כרומטידות שאינן אחיות. השחלוף שכיח מאוד והוא ממאפייניה הבולטים של המיוזה. השחלוף הוא אחד מן המנגנונים האחראי לשונות גנטית בין הצאצאים ובין הצאצאים לדורות הקודמים.

השחלוף מתרחש במהלך יצירת תאי-רבייה, במהלך הפרופאזה הראשונה וסיומה בתחילת האנפאזה הראשונה. בשלב הפרופאזה הראשונה כבר כל כרומוזום הוכפל והוא בנוי משתי כרומטידות אחיות מחוברות בצנטרומר. בשלב זה שני הכרומוזומים ההומולוגיים (שלכל אחד מהם שתי כרומטידות) מתקרבים ונצמדים האחד לשני ויוצרים תצלובות. ההיצמדות והתצלובות בנוסף לשבירות והדביקות, שהן מתכונותיה הבולטות של מולקות הדנ"א, מאפשרות את השחלוף. אליה וקוץ בה, תנאים אילו מאפשרים שנויים לא רצויים במבנה הכרומוזומים ולעיתים אף במספרם, כפי שקורה בהתקה.

ז. מחלות ממאירות והתקה הדדית

בפרק זה מובאות שתי דוגמאות למחלות ממאירות, שסיבתן מוטציית התקה. קשר ברור בין התקה לבין מחלה ממאירה תואר לראשונה בשנת 1960 בעקבות מציאת כרומוזום קטן ומיוחד בתאים של חולי לאוקמיה מיאלוגנית כרונית. כרומוזום זה נקרא "כרומוזום פילדלפיה", על שם העיר שבה התגלה, והוא תוצר של התקה הדדית בין כרומזום 9 לכרומזום 22. ראה באיור, כיצד גן ABL, המצוי על כרומוזום 9, מתחבר לגן BCR, המצוי על כרומוזום 22. אומנם כל החומר הגנטי מצוי (לחלק מן החולים ישנם השמטים ברצפים השייכים לכרומוזום 9), אבל המידע הגנטי השתנה, משום שנוצר גן חדש BCR-ABL בכרומוזום פילדלפיה האחראי לייצור אנזים טירוזין-קינאזה בעל תפקיד חשוב בהשריית המחלה. לאוקמיה מיאלוגנית כרונית  (chronic myeloid leukemia, CML) המכונה גם לוקמיה מיאלואידית כרונית היא סרטן דם המאופיינת בהתרבות לא מבוקרת של תאי דם לבנים המיוצרים במוח עצם, ואלו משתלטים על מוח העצמות ומונעים ממנו לייצר תאי דם בריאים. תהליכי צמיחה, גידול והתפשטות של תאים בכלל, ותאים ממאירים בפרט, מבוססת על הפעלת האנזים טירוזין-קינאזה, וגליבק מעכבת אנזים זה. התרופה גליבק (GLIVEC) ובשמו האחר אימטיניב (Imatinib) פועלת על ידי חסימת (עיכוב) אותות בין תאי סרטן, ומניעת שורה של תגובות כימיות הגורמות לתא להתפשט ולהתחלק.

במהלך השנים הצטברו דיווחים נוספים על התקות אחרות, שגורמות למחלות ממאירות נוספות. החוקרים מצאו כי בחלק ממקרי ההתקות, נקודת השבירה של אחד הכרומוזומים נמצאת בקרבת פרוטו-אונקוגן. במצב רגיל, פרוטו-אונקוגן הוא גן שאינו פעיל או שפעילותו מבוקרת, אבל בעקבות מוטציה, מתרחש שינוי בסביבתו של הגן והוא עלול "למצוא את עצמו" תחת תנאי בקרה אחרים. כתוצאה מכך, פעילותו משתבשת והוא הופך לאונקוגן. תא שמכיל אונקוגן מתרבה ללא בקרה. לדוגמא, כתוצאה מהתקה בין כרומוזום 8 לכרומוזום 14 משנה הפרוטו-אונקוגן c-myc, שנמצא על כרומוזום 8, את מקומו ועובר למקטע בכרומוזום 14, שבאופן נורמלי מעודד יצירת נוגדנים. שינוי המקום הופך את הפרוטו-אונקוגן c-myc לאונקוגן. כתוצאה מכך, מתפתחת מחלת סרטן, המכונה לימפוֹמה על שם בוּרקיט (Burkitt's lymphoma). סרטן זה הוא סרטן של הרקמה הלימפואידית האחראית ליצור לימפוציטים ונוגדנים. במחלה זו נוצרים לימפוציטים B, תאי דם לבנים המייצרים נוגדנים, באופן בלתי מבוקר.

כרומזומים 4 ו- 8 נוטים להימצאה זה ליד זה דווקא בתא דם לבן אך לא בסוגי תאים אחרים. עובדה המסבירה את ההסתברות הגבוהה יחסית למוטצית התקה דווקא בסוג זה של תאים. ב-85% ממקרי לימפומת הדם מסוג Non-Hodgkin lymphoma ישנה התקה בין כרומוזומים 14 ו-18 המתרחש בזמן האינטרפזה ולא כאשר התא מתחלק במיטוזה.  התקה זו גורמת להפעלה בלתי מבוקרת של גנים מסוימים.